Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Механизм действия

Каждая группа  моноклональных антител работает по-своему. Некоторые препараты стимулируют иммунный ответ, разрушающий раковые клетки. Эти моноклональные антитела, равно как и антитела, полученные физиологическим путем работы В-клеток, покрывают поверхность раковой клетки оболочкой, тем самым вызывая разрушение ее иммунной системой.

Медициной уже одобрены моноклональные антитела этого типа. Например, ритуксимаб  – препарат ориентирован на антиген CD20, обнаруженный в клетках неходжкинской лимфомы, или  алемтузумаб, ориентированный на антиген CD52, который был найден в клетках ХЛЛ (хронического лимфолейкоза).

Ритуксимаб способен непосредственно являться причиной гибели клеток (апоптоз). Другая группа препаратов моноклональных антител, связываясь с рецепторами находящимися на поверхности клеток иммунной системы, стимулирует противоопухолевый иммунный ответ и уменьшает сигналы, мешающие иммунным клеткам нападать на ткани собственного организма, в  число которых входят и раковые клетки.

Ипилимумаб, относящийся к группе подобных препаратов, был создан сравнительно недавно в 2011 году для лечения метастатической меланомы. Существуют и другие аналогичные лекарства, но они еще находятся в стадии клинических исследований.

Антитела мешают деятельности белков (VEGF), необходимых для роста раковой опухоли. Например, действие препарата бевацизумаб направлено на эндотелиальный сосудистый фактор роста белка, выделяемого  опухолевыми и другими клетками, находящимися в микроокружении опухоли (это способствует разветвлению кровеносных сосудов, питающих злокачественную опухоль).

В тот момент, когда бевацизумаб связывается с VEGF, белок теряет способность взаимодействовать с клеточными рецепторами, что предотвращает рост новых кровеносных сосудов.

По такой же аналогии действуют препараты панитумумаб и цетуксимаб. В данном случае целевым выступает EGFR (рецептор эпидермального фактора и роста), а моноклональные антитела трастузумаб настроены на HER-2 (человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2).

К другой группе противоопухолевых терапевтических моноклональных антител относятся иммуноконъюгаты. Их иногда называют антитела конъюгаты или иммунотоксины – эти препараты объединяют в своем составе:

  • химиотерапевтические препараты;
  • бактериальные токсины;
  • радиоактивные молекулы, прикрепленные к веществу клеток киллеров.

Прикрепляется антитело на поверхности раковой клетки к своему специфическому антигену, и в ту же минуту действующее вещество начинает растворять раковые клетки.

  1. ибритумомаб тиуксетан, действие которого направлено на антиген CD20. Препарат ориентирован на доставку радиоактивного иттрия-90 к В-клеткам, что необходимо для устранения неходжкинской лимфомы;
  2. шума-трастузумаб эмтансин, ориентированный на молекулу HER-2. МАТ нужен для доставки препарата DM1, ингибитора пролиферации клеток. HER-2 относится к метастатическим клеткам онкологии молочной железы;
  3. тозитумомаб, ориентированный на антиген CD20 для доставки радиоактивного йода-131 к клеткам неходжкинской лимфомы.

Данные биопрепараты уменьшают вероятность воспаления. На саму клетку препараты воздействуют напрямую, блокируя работу цитокинов (именно они в организме человека регулируют процессы воспаления).

В некоторых случаях и на моноклональные антитела в составе лекарственных средств у больных может развиваться иммунный ответ. Поэтому целесообразной будет обязательная консультация у врача и применение медикаментозных средств при псориазе на основе моноклональных антител совместно с иммуномодуляторами.

Таргетная терапия имеет сравнительно низкий процент побочных эффектов, так как оказывает местное, локализованное действие на конкретные клеточные структуры, а не на всю иммунную систему, как это делают иммуномодуляторы, вызывая общее угнетение всех направлений защиты организма.

Противопоказания выражены в индивидуальной непереносимости, беременности, острых инфекционных заболеваниях.

К ним относятся такие признаки:

  • головокружение и тошнота;
  • хроническая усталость;
  • диарея;
  • гиперемия кожи (перенасыщение кровью сосудов);
  • ухудшение настроения;
  • образование сгустков крови;

Обратите внимание: применение препаратов на основе моноклонов должно проходить под строгим контролем специалиста.

  • частые колебания кровеносного давления;
  • конъюнктивит;
  • сыпь и зуд.

Заключительный этап производства — выращивания культур в биореакторах.

Создание моноклональных антител включает следующие этапы:

  • Мышей (или других животных, которые подходят для этой процедуры), иммунизирует путем введения чужеродного вещества — антигена.
  • Спустя несколько недель, проверяют у них появление иммунного ответа. О нем свидетельствует появление антител к введенному антигену.
  • Если результат положительный, у мышей препарируют селезенку и готовят ее к забору клеток. Для этого орган измельчают, предварительно промыв в дистиллированной воде. В специальном аппарате производится встряхивание создавшейся массы для отделения клеток, которые понадобятся в итоге.
  • Среди клеточного гомогенизата находят Т- или B-лимфоциты, от которых ожидается продукция нужных антител.
  • Эти клетки перемешивают с вытяжкой, содержащей клетки спинного мозга, пораженного опухолью (миеломные). Их способность мутировать активизирует B-лимфоциты.
  • В полученную суспензию добавляют ферменты и инкубируют ее в определенных химических реактивах.
  • Образовавшиеся гибридные клетки выращивают на питательных средах.
  • С помощью иммуноферментного анализа проверяют способность новосозданных клеточных структур выполнять свою функцию.
  • Отобранные клоны клеток замораживают. Они готовы к употреблению в лечебных целях.

Менее распространенными методиками приготовления моноклональных антител является их выращивание непосредственно в теле мыши, встраивание частички гена иммунных клеток человека в генотип вируса, поражающего бактерии (бактериофага), и дальнейшие генноинженерные манипуляции.

Все МАТ имеют сходные механизмы работы. Заключаются они в поиске конкретных антигенов, вызывающих заболевание и обезвреживании их.

Каждая группа  моноклональных антител работает по-своему. Некоторые препараты стимулируют иммунный ответ, разрушающий раковые клетки. Эти моноклональные антитела, равно как и антитела, полученные физиологическим путем работы В-клеток, покрывают поверхность раковой клетки оболочкой, тем самым вызывая разрушение ее иммунной системой.

Ритуксимаб способен непосредственно являться причиной гибели клеток (апоптоз). Другая группа препаратов моноклональных антител, связываясь с рецепторами находящимися на поверхности клеток иммунной системы, стимулирует противоопухолевый иммунный ответ и уменьшает сигналы, мешающие иммунным клеткам нападать на ткани собственного организма, в  число которых входят и раковые клетки.

Ипилимумаб, относящийся к группе подобных препаратов, был создан сравнительно недавно в 2011 году для лечения метастатической меланомы. Существуют и другие аналогичные лекарства, но они еще находятся в стадии клинических исследований.

Антитела мешают деятельности белков (VEGF), необходимых для роста раковой опухоли. Например, действие препарата бевацизумаб направлено на эндотелиальный сосудистый фактор роста белка, выделяемого  опухолевыми и другими клетками, находящимися в микроокружении опухоли (это способствует разветвлению кровеносных сосудов, питающих злокачественную опухоль).

По такой же аналогии действуют препараты панитумумаб и цетуксимаб. В данном случае целевым выступает EGFR (рецептор эпидермального фактора и роста), а моноклональные антитела трастузумаб настроены на HER-2 (человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2).

МАТ, связывающиеся с клеточной основой фактора роста рецепторов, мешают рецептору отправлять свои нормальные, вызывающие рост, сигналы. Кроме того они могут активизировать иммунную систему и запускать апоптоз  для уничтожения опухолевых клеток.

Медициной уже одобрены моноклональные антитела этого типа. Например, ритуксимаб – препарат ориентирован на антиген CD20, обнаруженный в клетках неходжкинской лимфомы, или алемтузумаб, ориентированный на антиген CD52, который был найден в клетках ХЛЛ (хронического лимфолейкоза).

Ритуксимаб способен непосредственно являться причиной гибели клеток (апоптоз). Другая группа препаратов моноклональных антител, связываясь с рецепторами находящимися на поверхности клеток иммунной системы, стимулирует противоопухолевый иммунный ответ и уменьшает сигналы, мешающие иммунным клеткам нападать на ткани собственного организма, в число которых входят и раковые клетки.

Как мне лечить серонегативный артрит

В данном случае сказать, что лучше подойдет, является весьма затруднительной задачей. Это связано с тем, что Вы не указали точно, какой у Вас вид серонегативного артрита.

Серонегативные артриты — это целый класс заболеваний суставов воспалительного характера, отличительной чертой которых является отсутствие в крови так называемого ревматоидного фактора.

В этот класс входят следующие заболевания:

  1. Серонегативный ревматоидный артрит.
  2. Серонегативные спондилоартриты (болезнь Бехтерева, псориатический артрит, болезнь Рейтера).
  3. Реактивные артриты (иерсиниозный, стрептококковый, сальмонеллезный, шигеллезный).
  4. Серонегативные артриты, возникающие при неревматических заболеваниях (онкология, гематология, эндокринология).

Каждая из этих групп серонегативных артритов имеет свое отличительное происхождение и требует своего специфического подхода в лечении. Например, в случае серонегативного ревматоидного артрита обязательно проведение базисной терапии, которая помогает сохранить подвижность суставов на долгие годы.

Прежде всего, это препараты золота, метотрексат, сульфасалазин и др. Однако эти препараты практически не оказывают положительного эффекта при других видах серонегативных артритов, в результате чего на первый план выходят средства группы НПВС и гормональные препараты (преднизолон и т.п.).

В некоторых случаях используют бисфосфонаты (например, памидроновую кислоту). Особые надежды в последнее время в лечении серонегативных вариантов артрита возлагают на биологически активные агенты, в том числе моноклональные анти-ТNF-a антитела.

Считается, что серонегативные артриты требуют индивидуального подбора принимаемых средств, а также тщательной диагностики первопричины заболевания.

Моноклональные антитела при псориазе — лечение

Основная мишень в лечении псориаза – фактор некроза опухоли (ФНО). Это белок, который продуцируют клетки иммунной системы и вызывают усиленный иммунный ответ.

Ревматоидный артрит

Медикаментозные средства на основе моноклональных антител целенаправленно блокируют только ФНО и обладают свойством снижать воспалительные реакции организма вплоть до ремиссии заболевания.

Моноклональные антитела: обзор препаратов, применение для лечения

Моноклоны успешно вытесняют иммунные сыворотки. Гибридомы создали удивительные возможности в аналитике: их применяют как «микроскоп» с необычайно высоким разрешением.

С их помощью можно обнаружить уникальные антигены, характерные для раковых клеток конкретных тканей, получить к ним моноклоны определенной специфичности и использовать для диагностики и типирования новообразований.

При псориазе

Для терапии псориаза тяжелых форм назначают прием системных глюкокортикостероидов (стероидные гормоны), влияющих на гормональный фон человека и подавляющих местный иммунитет.

Моноклональные антитела при псориазе воздействуют исключительно на активные клетки псориатического воспаления, не подавляя иммунную систему полностью.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите оказались эффективны в тех ситуациях, где другие средства не оказали лечебного действия. В европейских странах сегодня основным терапевтическим направлением при этом недуге являются такие препараты.

Терапевтический курс длительный по времени, ведь лекарства действуют хоть и эффективно, но медленно. Из-за сложностей в диагностике артритов за лечебной помощью стоит обращаться как можно раньше, при первых же симптомах и подозрениях.

Для лечения рака

Для большого числа пациентов с онкологией фармпрепараты, в составе которых содержатся моноклоны, стали надеждой на выздоровление и возврат к нормальной жизни.

Многие люди с крупными злокачественными опухолями тела, множеством опухолевых клеток и малоутешительными прогнозами после курса терапии почувствовала улучшение состояния. Моноклональные антитела для лечения рака имеют очевидные преимущества:

  1. Прикрепляясь к злокачественным клеткам, они не только делают их более заметными, но и ослабляют, нарушают их структуру. С ними человеческому организму бороться гораздо легче.
  2. Обнаружив свою цель, они способствуют блокировке рецепторов роста опухоли.
  3. Разработка антитела осуществляется в условиях лабораторий, где они намеренно соединяются с малым количеством радиоактивных частиц. Перенося эти частицы по организму, они доставляют их прямо к опухоли, где те и начинают действовать.

Хотя изобретены гибриды нормальных и опухолевых клеток такого типа были не очень давно, спектр препаратов, содержащих их в своем составе, уже выглядит внушительно.

Новинки фармацевтики появляются регулярно. Такие препараты, как и большинство лекарственных средств, имеют различные побочные эффекты. Нередко после применения моноклональных веществ поступают жалобы на проявление аллергических реакций в виде зуда, сыпи.

Стелара

Используется при терапии тяжелых форм бляшечного псориаза. Фармпрепарат состоит из моноклонов человека, что сводит риск возникновения побочных эффектов к минимуму.

Форма выпуска – раствор для подкожного введения во флаконе или в шприце. Рекомендованная дозировка составляет 45 мг в сутки. Вторую инъекцию вводят через 4 недели после первой, далее уколы делают 1 раз в 12 недель.

Терапевтический эффект от Стелара проявится уже через 15-20 дней. Поддерживающее лечение обеспечивает продолжительность ремиссии. После 2 инъекций кожа очищается на 75%.

Ремикейд

Представляет собой химерные антитела на основе моноклонов мыши и человека. Препарат снижает воспаление эпидермиса, регулирует деление кожных клеток. Форма выпуска – порошок лиофилизированный для приготовления парентерального раствора или во флаконах 20 мл.

Состав для инфузий вводят внутривенно на протяжении 2-х часов со скоростью до 2 мл в минуту. Дозировка зависит от степени тяжести болезни. Повторные инъекции делают через 2 и 6 недель после первой. Для поддержки эффекта терапию повторяют каждые 1,5-2 месяца.

Хумира

Рекомбинантный моноклон с пептидной последовательностью, идентичной человеческой. Препарат эффективен при терапии сложных форм псориаза, тяжелом активном ревматоидном и псориатическом артрите.

Применяется в виде подкожных инъекций в область живота или переднюю бедренную поверхность. Форма выпуска – раствор для подкожного введения. Уколы по 40 мг вводятся 1 раз в 2 недели.

Симпони

Составляющие фармпрепарата — моноклоны человека. Применяется при прогрессирующем псориатическом или ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите. Это средство помогает уменьшить симптомы при псориазе ногтей и кожи.

Препарат

Доза

Цена

Стелара

45 мг (одна доза)

158000-224500 р.

Ремикейд

100 мг (одна доза)

41000-55000 р.

Хумира

40 мг (одна доза)

49000-68000 р.

Симпони

50 мг (одна доза)

61000 р.

Моноклональные антитела (МАТ) – это антитела, произведенные в лабораторных условиях, которые имеют способность связываться с конкретными антигенами раковых клеток.

Например, белок, присутствующий на поверхности клеток рака, в здоровых клетках он не наблюдается или находится в минимальном количестве.

Для создания моноклональных антител экспериментаторы вводят их грызунам с антигеном из человеческих раковых клеток. После этого они берут клетки, производящие антитела от животных и индивидуально соединяют их с раковой миеломной клеткой.

Каждая отдельная гибридома (клеточная линия) путем деления далее производит дочерние идентичные клетки или клоны, которые и получили название «моноклональные».

Антитела, выдаваемые различными клонами, проходят проверку на способность идентифицировать такие антитела, которые намного теснее связаны с антигеном.

Ввиду того, что мышиные антитела способны самостоятельно вызывать у людей иммунный ответ, который может снизить их эффективность, антитела мышей зачастую «очеловечивают» методом замены большей части родного антитела (человеческими порциями, насколько это возможно). Этот путь проделывается при помощи генной инженерии.

Механизм действия

Каждая группа моноклональных антител работает по-своему. Некоторые препараты стимулируют иммунный ответ, разрушающий раковые клетки. Эти моноклональные антитела, равно как и антитела, полученные физиологическим путем работы В-клеток, покрывают поверхность раковой клетки оболочкой, тем самым вызывая разрушение ее иммунной системой.

Медициной уже одобрены моноклональные антитела этого типа. Например, ритуксимаб – препарат ориентирован на антиген CD20, обнаруженный в клетках неходжкинской лимфомы, или алемтузумаб, ориентированный на антиген CD52, который был найден в клетках ХЛЛ (хронического лимфолейкоза).

Ритуксимаб способен непосредственно являться причиной гибели клеток (апоптоз). Другая группа препаратов моноклональных антител, связываясь с рецепторами находящимися на поверхности клеток иммунной системы, стимулирует противоопухолевый иммунный ответ и уменьшает сигналы, мешающие иммунным клеткам нападать на ткани собственного организма, в число которых входят и раковые клетки.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Антитела мешают деятельности белков (VEGF), необходимых для роста раковой опухоли. Например, действие препарата бевацизумаб направлено на эндотелиальный сосудистый фактор роста белка, выделяемого опухолевыми и другими клетками, находящимися в микроокружении опухоли (это способствует разветвлению кровеносных сосудов, питающих злокачественную опухоль).

МАТ, связывающиеся с клеточной основой фактора роста рецепторов, мешают рецептору отправлять свои нормальные, вызывающие рост, сигналы. Кроме того они могут активизировать иммунную систему и запускать апоптоз для уничтожения опухолевых клеток.

Цена на моноклональные антитела по мере роста их производства будет уменьшаться. Все описанное выше довольно сложно. Однако наука не стоит на месте, а высокими темпами движется вперед.

Поэтому сегодня моноклональные антитела являются эффективным средством для борьбы с раком и находят широкое применение в других направлениях медицины.

Ввиду важности исследований, проведенных для создания моноклональных препаратов, в работу были вовлечены ведущие фармацевтические компании всего мира.

Вполне естественно, что цена на препараты сегодня далека для массового использования. Но в перспективе планируется уменьшение себестоимости МАТ, что значительно скажется на понижении цены в розничной торговле. Например, с препаратом ипилимумаб это уже произошло.

Препарат Ипилимумаб (его аптечное название Ервой — Yervoy) создан для лечения прогрессирующих стадий рака щитовидной железы, простаты, кожи и некоторых других видов раковых опухолей.

Несмотря на то, что на рынке препарат появился совсем недавно (2011 г.), он успел себя проявить как результативное средство в борьбе с поздними стадиями меланомы.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Использование препарата (по данным статистики) позволило сократить смертность среди пациентов на 50%. Следует отметить, что меланома в прогрессирующей стадии ранее не поддавалась лечению.

  1. Ипилимумаб 5мг/мл – 1 упаковка 10 мл, стоимость вместе с доставкой из Германии в Москву – 4650 €.
  2. Ипилимумаб 5мг/мл – 1 упаковка 40 мл, стоимость вместе с доставкой из Германии в Москву – 17 500 €.

Поставщик гарантирует своевременную доставку и подтверждение покупки в аптеке Германии всеми документами и сертификатами.

Препарат Бевацизумаб (действующее вещество бевацизумаб, аптечное название Авастин) – раствор для инъекций от 17000 руб. за 25 мл. МАТ обладает довольно узкой направленностью – метастатический колоректальный рак.

Важно! Авастин хорошо проявил себя в офтальмологии. Препарат широко использует Московская Глазная Клиника. Ввиду того, что моноклональные антитела успешно применяются для лечения такого «тонкого аппарата» как глаз, результатам клинических испытаний вполне можно доверять и назначатьМАТ для избавления от онкологии.

О статье

Использование моноклональных антител разрешено при различных проблемах с суставами.

Механизм образования и работы

Менее распространенными методиками приготовления моноклональных антител является их выращивание непосредственно в теле мыши, встраивание частички гена иммунных клеток человека в генотип вируса, поражающего бактерии (бактериофага), и дальнейшие генноинженерные манипуляции.

МАТ, связывающиеся с клеточной основой фактора роста рецепторов, мешают рецептору отправлять свои нормальные, вызывающие рост, сигналы. Кроме того они могут активизировать иммунную систему и запускать апоптоз для уничтожения опухолевых клеток.

Заключительный этап производства — выращивания культур в биореакторах.

Какие препараты включает базисная терапия ревматоидного артрита

О статье

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека, которое в отсутствие эффективной терапии приводит к быстрой инвалидизации и сокращению продолжительности жизни пациентов [1,2].

Однако в последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается [3,4]. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых «генно–инженерных биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА [3].

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА рассматривались главным образом с точки зрения дефектов Т–клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли (ФНО)–a, а также интерлейкина (ИЛ)–1 и ИЛ–6 [5–7].

Это послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО–a, к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью человеческие антитела к ФНО–a и др.

[8,9], и рекомбинантный рецепторный антагонист ИЛ–1. Применение этих препаратов, в первую очередь ингибиторов ФНО–a, позволило добиться поразительных успехов в лечении РА, которые были недостижимы при применении «стандартных» химических БПВП и глюкокортикоидов.

Тем не менее остается немало пациентов, которые резистентны к ингибиторам ФНО–a, имеют серьезные противопоказания к их применению, а у ряда больных могут развиться тяжелые побочные эффекты.

Кроме того, РА весьма гетерогенное с точки зрения патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО–a является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции при РА.

Напомним, что одна из первых концепций иммунопатогенеза РА основывалась на представлении об этом заболевании, не как о «Т–клеточной цитокинзависимой» патологии, а как о В–клеточной иммунокомплексной болезни, в развитии которой основное значение придавали синтезу ревматоидных факторов (РФ) [10,11].

Действительно, РФ, представляющий собой аутоантитела, специфически реагирующие с константным участком IgG1, обнаруживается в сыворотках более чем 80% страдающих РА, а «серопозитивность» по РФ ассоциируется с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом.

РФ (РФ–содержащие иммунные комплексы) обладают выраженным патогенным потенциалом. С другой стороны, данные экспериментальных исследований свидетельствуют о фундаментальной роли В–лимфоцитов в иммунопатогенезе РА.

Например, при изучении экспериментального артрита у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (NOD–SCID), развивающимся при переносе синовиальной ткани от пациентов с активным РА, было показано, что В–лимфоциты участвуют в активации CD4 Т–клеток по Th1 типу в воспаленной синовиальной ткани, выполняя функцию специфических антиген–презентирующих клеток.

В–клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активированные В–клетки экспрессируют ко–стимуляторные молекулы (B7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т–клеток.

Обсуждается и эффекторная роль В–клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО–a, ИЛ–1 и лимфотоксин), а также ИЛ–6 и ИЛ–10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В–лимфоциты.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Все это вместе взятое послужило теоретической базой для изучения эффективности препарата ритуксимаб (МабТера®, «Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд.» (Швейцария)), который представляет собой генноинженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В–лимфоцитов – CD20 (человеческий IgG каппа и фрагмент мышиных анти–CD20 антител IDEC–C2B8) при РА и других аутоиммунных ревматических заболеваниях [12,13] (рис. 1).

Напомним, что в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки В–лимфоциты проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов.

CD20 – клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В–лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре–В, дендритных и плазматических клеток (рис. 2).

Уникальная роль CD20, как мишени для фармакологических воздействий, связана с несколькими обстоятельствами. CD20 не высвобождается с мембраны В–лимфоцитов и поэтому не присутствует в свободной (циркулирующей) форме, которая потенциально может препятствовать взаимодействию анти–CD20 антитела с мембранной CD20 молекулой.

CD20 не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре–В и плазматических клетках. Поэтому удаление CD20 В–лимфоцитов, не нарушает В–клеточный иммунный ответ.

Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В–лимфоцитов, которое реализуется за счет комбинации нескольких механизмов, включающих комплемент–зависимую клеточную цитотоксичность, антитело–зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза [14].

В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА, как у больных, резистентных к терапии «стандартными» БПВП, так и ингибиторами ФНО–a [15–24], характеристика которых частично представлена в наших предыдущих публикациях [15].

Особый интерес представляют результаты 3 международных многоцентровых РКИ (табл. 1), результаты которых послужили основанием для регистрации ритуксимаба для лечения РА в США (FDA), странах Западной Европы (EMEA) и России, в первую очередь у пациентов, не «отвечающих» на лечение ингибиторами ФНО–a.

В первое РКИ вошел 161 пациент с активным РА, несмотря на лечение не менее 5 БПВП, включая метотрексат (МТ) [22]. При этом одним из критериев включения была сохраняющаяся активность РА на фоне лечения МТ в дозе менее 10 мг/нед.

в течение 4 и более недель до начала исследования. Пациенты были рандомизированы на 4 группы: группа 1 – только МТ (> 10 мг/нед.); группа 2 – только ритуксимаб (1 г 2 раза на первый и 15 день);

метилпреднизолон в/в 100 мг в сутки 1, 3, 15 и 17, в сочетании с преднизолоном п/о 60 мг/сут. со 2 по 4–7 дни и 30 мг/сут. с 8 по 14 дни). У пациентов, получавших комбинированную терапию, эффективность терапии (число пациентов с ответом по ACR50) была достоверно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p 1,2 и низкая активность заболевания – DAS28 3,7) составило соответственно 50% в группе, получавшей МТ и 18% – ритуксимаб.

К 48 неделе в группах пациентов, получавших ритуксимаб, эффект по ACR50 был существенно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p=0,002). В процессе лабораторного исследования в динамике было установлено, что лечение ритуксимабом приводит к быстрому и стойкому снижению титров РФ, а также CD19 клеток (отражает «истощение» В–клеток).

Примечательно, что несмотря на снижение числа В–лимфоцитов, существенного уменьшения концентрации основных классов иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) у пациентов, получавших ритуксимаб, не отмечено.

В РКИ DANCER (Dose–ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA) [23] вошли пациенты с серопозитивным по РФ умеренно тяжелым и тяжелым РА, которые были резистентны, по крайней мере, к одному БПВП (включая ингибиторы ФНО – 27–32%) и с недостаточной эффективностью МТ.

Больные были разделены на 3 группы, одна из которых получала монотерапию МТ (n=122), а две других – комбинированную терапию МТ и ритуксимаб в различных дозах (123 и 122 пациента).

Кроме того, специально исследовалась эффективность глюкокортикоидной терапии в виде внутривенного или комбинированного введения. Было установлено, что комбинированная терапия МТ и ритуксимабом достоверно эффективней монотерапии МТ.

«Ответ» по критерию ACR20 имел место у 28% в группе плацебо и у 54–55% получавших ритуксимаб, по критерию ACR 50 – соответственно, у 13, 33 и 34% пациентов, а по критерию ACR70 – у 5, 13 и 20% (p=0,029 и p 07.12.2006 Применение нестероидных противовоспалите.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее широко используемым .

Введение Болезнь Бехчета (ББ) – мультисистемное воспалительное заболевание, в клиник.

Псориаз представляет собой заболевание кожи, которое проявляется в виде шелушащихся высыпаний. Самым новейшим современным методом лечения является использование моноклональных антител.

Моноклональные антитела при псориазе направлены на устранение проблемы, способствующей быстрому увеличению количества клеток кожи и ее воспалению. Условно выделяется два направления в лечении псориаза моноклональными антителами:

  • стимулирование работы цитокинов, посредством которых регулируется микровзаимодействие между клетками, передаются химические сигналы воспаления;
  • воздействие на механизм работы Т-клеток.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

В прошлом столетии за открытие эффективности этих средств для терапии ревматоидного артрита была выдана Нобелевская премия. Но вслед за этим выяснилось, что применение глюкокортикостероидов имеет важные ограничения.

Врачебная практика показала, что продолжительное применение и большие дозировки ГК приводят к развитию серьезных побочных эффектов со стороны внутренних органов, кожи и слизистых, поскольку оказывают сильное токсическое воздействие.

Высокие дозы глюкокортикостероидов (более 30 мг в сутки) назначают строго при определенных обстоятельствах:

  • ревматоидном воспалении высокой активности;
  • опасных для жизни осложнениях васкулита;
  • тяжелых последствиях лечения базисными средствами.

К потенциально предотвращаемым или контролируемым побочным эффектам ГК относятся глаукома, диабет, язвенная болезнь, сердечная недостаточность, остеопороз, гипертензия, акне, проблемы со сном.

Необратимые и неконтролируемые последствия гормонального лечения:

  • атеросклероз,
  • нарушения психики,
  • остеонекроз,
  • миопатия,
  • катаракта,
  • поражения кожи,
  • тяжелое развитие инфекций,
  • увеличение массы тела.

Опыт применения ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Патогенез РА сложен и не до конца изучен: известно, что провоцирующими факторами в развитии заболевания являются активация и пролиферация иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов), выделение циотокинов, факторов роста, а также синтез аутоантител (например, антицитруллиновых антител) и формирование иммунных комплексов (ревматоидного фактора).

Для лечения РА используется широкий спектр препаратов, обладающих симптоматическим эффектом либо влияющих на отдельные звенья патогенеза заболевания (болезнь-модифицирующая терапия).

Раннее начало и продолжительность базисной терапии относят к благоприятным признакам прогноза при РА. Рациональное применение этих препаратов на ранних этапах болезни существенно улучшает непосредственный, отдаленный функциональный и даже жизненный прогноз, однако во многих случаях их использование не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

За последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых «биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза.

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА рассматривались главным образом с точки зрения дефектов Т-клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли-a (ФНО-α), a также интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-6).

Это послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО-α, к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью человеческие (адалимумаб) антитела к ФНО-α.

Однако имеются данные о том, что приблизительно четверть пациентов с РА не отвечают на терапию ингибиторами ФНО-a. Часть больных чаще после 5–6 инъекций, а иногда и в более поздние сроки терапии инфликсимабом не отмечают дальнейшего клинического улучшения (эффект «ускользания»).

Но, как известно, РА весьма гетерогенное с точки зрения патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО-α является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции при РА.

До недавнего времени считалось, что антителопродуцирующие В-клетки играют вторичную роль при РА, вырабатывая IgM, IgG, IgA ревматоидного фактора (РФ).

Сегодня несомненна роль В-клеток как антигенпрезентирующих клеток. Дифференцированно захватывая антиген с помощью иммуноглобулина на клеточной поверхности, В-клетка представляет его Т-лимфоциту.

В-клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активированные В-клетки экспрессируют ко-стимуляторные молекулы (В7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток.

Обсуждается и эффекторная роль В-клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и лимфотоксин), а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В-лимфоциты.

Довольно новым методом лечения РА считают применение анти-B-клеточных препаратов — а именно единственного зарегистрированного на сегодняшний день препарата этой группы — ритуксимаба.

Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов — CD20. CD20 — клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В-лимфоцитов, не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре-В и плазматических клетках.

Поэтому удаление CD20 В-лимфоцитов не нарушает В-клеточный иммунный ответ. Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В-лимфоцитов за счет комбинации нескольких механизмов — комплементзависимая клеточная цитотоксичность, антителозависимая клеточная цитотоксичность и индукция апоптоза В-клеток.

Официальное показание для ритуксимаба — это активный РА у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-a).

Настоящее исследование посвящено применению этого препарата в рамках создания национального регистра Республики Татарстан.

Материалы и методы

В исследование были включены шесть пациентов, диагноз РА у которых был подтвержден по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) 1987 года. Характеристика больных представлена в таблице.

Все пациенты получали базисную терапию РА: метотрексат в дозе 7,5–10 мг в неделю; трое пациентов, кроме того, получали 7,5–10 мг глюкокортикостероидов в сутки.

Все пациенты также получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в адекватных суточных дозах. Тем не менее, на фоне проводимой терапии отмечалась стабильно высокая активность заболевания.

Одна пациентка получала инфузии инфликсимаба, которые тоже не имели эффекта — после седьмой инфузии был отмечен «эффект ускользания». После отмены инфликсимаба было принято решение назначить ритуксимаб.

У всех больных были внесуставные проявления (ревматоидные узелки — 1, полинейропатия — 2, сухой кератоконьюктивит — 1, похудание и субфебрилитет — 4, синдром Рейно — у 1 пациента).

Ритуксимаб вводили дважды с интервалом в две недели: по 1000 мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 6 ч. Лечение проводили по стандартной схеме.

моноклональные антитела

Оценка клинических и лабораторных показателей лечебного эффекта проводилась до начала введения ритуксимаба, перед вторым введением препарата и через 8, 16, 24 и 48 недель после первой инфузии.

Эффективность лечения оценивали по клиническим критериям АКР и индексу активности болезни DAS 28 (EULAR).

Результаты

Все 6 пациентов, включенные в регистр, получили 2 инфузии ритуксимаба и наблюдались в течение 24–48 недель.

Положительный эффект терапии ритуксимабом был отмечен у всех пациентов. К 8-й неделе лечения наступало достоверное улучшение, достигавшее максимума к 16-й неделе.

Отмечалось уменьшение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ, мм), длительности утренней скованности, числа болезненных и припухших суставов, снижалась потребность в НПВП вплоть до полной отмены (р

И. Г. Салихов, доктор медицинских наук, профессор Л. И. Мясоутова М. Ю. Бадеева Э. Р. Кириллова, кандидат медицинских наук С. А. Лапшина, кандидат медицинских наук Р. Д. Абдракипов КГМУ, Казань

Материалы и методы

Результаты

Моноклональные антитела используются в таких отраслях медицины:

  • Гематологии. Для лечения болезней эритроцитарного, тромбоцитарного и лейкоцитарного ростков крови.
  • Онкологии.
  • Ревматологии. Для излечения ревматоидного артрита и других заболеваний аутоиммунной природы.
  • Неврологии. С помощью них терапии подается рассеянный склероз.
  • Пульмонологии.
  • Дерматологии. Проводится лечение псориаза.
  • Трансплантологии. Для торможения реакции отторжения трансплантата.
  1. Ипилимумаб 5мг/мл – 1 упаковка 10 мл, стоимость вместе с доставкой из Германии в Москву – 4650 €.
  2. Ипилимумаб 5мг/мл – 1 упаковка 40 мл, стоимость вместе с доставкой из Германии в Москву – 17 500 €.

Препарат Бевацизумаб (действующее вещество бевацизумаб, аптечное название Авастин) – раствор для инъекций от 17000 руб. за 25 мл. МАТ обладает довольно узкой направленностью –   метастатический колоректальный рак.

Препарат моноклональных антител Цетуксимаб (другое название Эрбитукс, действующий компонент цетуксимаб). Стоимость упаковки (5 мг/мл) от 8500 руб. Направленность – злокачественные опухоли головного мозга, лица и шеи.

В странах Европы на сегодняшний день основным терапевтическим направлением при ревматоидном артрите являются именно моноклональные антитела. В этом плане используется Метотрексат.

Терапевтический курс при артрите довольно длительный, так как моноклональные антитела действуют достаточно медленно.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Принимается во внимание и тот факт, что диагностировать ревматоидный артрит очень сложно. Сегодня ни один биохимический анализ крови при ревматоидном артрите или тест не может дать абсолютно точного результата, указывающего на присутствие у пациента именно ревматоидного артрита, а не другого схожего заболевания.

Поэтому к ревматологу за помощью следует обращаться как можно раньше, при первых симптомах и подозрениях на артрит.

Над созданием моноклональных препаратов трудились ученые многих стран. Действие этих лекарств невозможно сопоставить с другими медицинскими препаратами от ревматоидного артрита, существующими на сегодняшний день.

Их первостепенная задача – определение конкретного антигена. Все моноклональные лекарства принадлежат к иммуноглобулиновому классу. Они точно выявляют антитела и вызывают на себя иммунную реакцию.

Уже сегодня на практике введено использование гуманизированных антител – новый вид антител, имеющий отношение к моноклональным, к рецептору интерлейкина-6.

Лекарства можно комбинировать с другими препаратами, изменяющими течение болезни. Эта группа медикаментов останавливает разрушительный процесс, происходящий в суставах при ревматоидном артрите.

При псориазе

Классификация лекарств

Перед применением препарата необходима тщательная диагностика и консультация доктора.

Моноклональные антитела делятся по принципу принадлежности к Т- или B-клеткам иммунитета:

  • Последователи Т-лимфоцитов: «Натализумаб», «Даклизумаб», «Алемтузумаб», «Устекинумаб».
  • Клоны В-лимфоцитов: «Ритуксимаб», «Окрелизумаб», «Офатумумаб», «Акцепт».

Самая распространенная классификация моноклональных антител базируется на способах их получения:

  • Мышиные. В результате приготовления препарата используется 100% белка клеток этих животных.
  • Химерические. Протеиновый, компонент, полученный от мышей, составляет 25% в общей концентрации.
  • Гуманизированные. Этот показатель составляет от 5 до 10%, остальные белки принадлежат человеку.
  • Человеческие. От людей происходит 100%.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Мышиные, химические и гуманизированные моноклональные антитела составляют один препарат — «Инфликсимаб». Среди человеческих МАТ есть несколько лекарственных средств, применяемых для лечения ревматоидного артрита — «Адалимумаб», «Голимумаб».

Ревматоидный артрит причисляется к категории болезней, при которых лекарства, прописанные доктором, можно получать бесплатно по региональной льготе. Также имеют право на получение лекарств инвалиды с соцпакетом.

Перед применением препарата необходима тщательная диагностика и консультация доктора.

Преимущества

Тяжелые формы псориаза подвергаются лечению стероидными гормонами, производящимися корой надпочечников, что безоговорочно резко негативно влияет на гормональный фон и ослабляет иммунную систему.

Если говорить о моноклональных антителах, то нужно выделить тот факт, что они оказывают действие на воспаление псориатического характера, но не затрагивают работу иммунной системы всего организма в той степени, как стероидные гормоны.

Белок, который находится в основе препаратов данного типа:

  • атакует злокачественные клетки и вирусные элементы;
  • приводит в норму размножение клеток, что способствует исчезновению бляшек.

Есть ли недостатки в данном методе лечения

Можно выделить ряд минусов, которые свойственны данному методу лечения:

  • высокие цены на лекарства данного типа;
  • наличие побочных действий и противопоказаний;
  • существует риск развития инфекций и онкологических заболеваний;
  • приём данного средства должен сопровождаться тщательным врачебным контролем.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Важно знать: перед использованием препаратов на основе моноклональных антител необходимо проконсультироваться у нескольких специалистов, пройти полное обследование, поскольку препарат можно способствовать быстрому развитию уже имеющихся заболеваний.

Важно отметить, что терапевтическое лечение псориаза включает в себя несколько составляющих, поэтому применение лишь моноклональных антител будет недостаточно, необходимо придерживаться правил правильного питания и выполнять ряд гигиенических процедур.

Другое название препарата – Адалимумаб, производится лекарство в Германии. Входит в группу рекомбинантных иммунодепрессантов, угнетает иммунные воспалительные реакции.

Это лекарство представляет собой моноклональные антитела, которые созданы синтетически путем копирования с IgG1 пептидной цепочки человека. Препарат эффективен при ревматоидном, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите.

Актемра

Один из первых современных препаратов для терапии РА, созданный по генно-инженерной технологии. Является ингибитором рецепторов интерлейкина-6 – биологического соединения, которое принимает прямое участие в аутоиммунном воспалении.

Торговое название лекарства – Анакинра. Показан для терапии РА средней стадии и при тяжелом течении, если базисное лечение не принесло результата.

Вводится средство подкожно. Это рекомбинантная форма антагонистов рецептора человеческого интерлейкина-1 (IL-1), селективный блокатор.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Adblock
detector